Megalo Box adalah bentuk lanjutan dari tinju di mana pesaing memakai bingkai logam yang disebut Gear. Ketika turnamen Megalonia pertama kali berlangsung, Joe “Gearless” menjadi juaranya dan dikenal semua orang sebagai petarung legendaris. Namun, segera setelah itu, ia kalah dalam pertandingan eksibisi melawan juara kedua dan menghilang dari mata publik.
Tujuh tahun kemudian, Joe sekarang menggunakan “Nomad” dan tidak menonjolkan diri, kadang-kadang bertarung dalam beberapa pertandingan bawah tanah untuk bertahan. Dia dihantui oleh halusinasi dan bergantung pada satu set obat penghilang rasa sakit untuk mematikan pikirannya.
Selama pertandingan, Joe menang melawan lawannya, Chief, yang dengan sengaja kehilangan uang tambahan dari para penjudi. Selanjutnya, Joe menemukan bahwa Chief berasal dari komunitas imigran yang disebut Casa. Chief secara bertahap berusaha menghasilkan cukup uang untuk membeli tanah tempat mereka tinggal secara ilegal. Pada awalnya, Joe ragu-ragu untuk terlibat, tetapi akhirnya memutuskan untuk membantu Casa.