Tanah Samurai Lord Daigo Kagemitsu yang serakah sedang sekarat, dan dia akan melakukan apa saja demi kekuasaan, bahkan meninggalkan Buddha dan membuat perjanjian dengan iblis. Doanya dijawab oleh 12 iblis yang memberinya kekuatan yang dia inginkan dengan membantu pertumbuhan prefekturnya, tetapi dengan harga yang harus dibayar. Ketika putra pertama Kagemitsu lahir, anak laki-laki itu tidak memiliki anggota badan, hidung, mata, telinga, atau bahkan kulit—namun ia tetap hidup.
Anak ini dibuang ke sungai dan dilupakan. Tapi seperti keberuntungan, dia diselamatkan oleh seorang dukun yang memberinya prostetik dan senjata, memungkinkan dia untuk bertahan hidup dan berjuang sendiri. Anak laki-laki itu hidup dan tumbuh, dan meskipun dia tidak bisa melihat, mendengar, atau merasakan apa pun, dia harus mengalahkan iblis yang mengambilnya sebagai korban. Dengan kematian masing-masing, dia mendapatkan kembali bagian dari dirinya yang menjadi haknya. Selama bertahun-tahun dia mengembara sendirian, sampai suatu hari seorang anak yatim piatu, Dororo, berteman dengannya. Sepasang orang buangan yang tidak mungkin sekarang berjuang untuk kelangsungan hidup dan kemanusiaan mereka di dunia yang penuh dengan iblis yang tak kenal ampun.