Sementara sebagian besar anak laki-laki berusia lima belas tahun, dengan satu atau lain cara, menyimpan rahasia yang berhubungan dengan perempuan, Takashi Natsume memiliki rahasia aneh dan menakutkan yang melibatkan youkai: selama yang dia ingat, dia terus dikejar oleh roh-roh ini. . Natsume segera menemukan bahwa almarhum neneknya Reiko telah mewariskan Yuujinchou, atau “Book of Friends”, yang berisi nama-nama roh yang dia bawa di bawah kendalinya. Sekarang dalam kepemilikan Natsume, buku itu memberi cucu Reiko kekuatan ini juga, itulah sebabnya makhluk yang marah ini sekarang menghantuinya dengan harapan entah bagaimana bisa mendapatkan kebebasan mereka.
Tanpa orang tua dan rumah yang penuh kasih, dan terus-menerus diburu oleh youkai yang bermusuhan dan kejam, Natsume mencari hiburan — tempat di mana dia berasal. Namun, satu-satunya pendampingnya adalah pengawal yang mengaku dirinya bernama Madara. Dikenal sebagai Nyanko-sensei, Madara adalah roh kucing misterius berukuran pint yang memiliki alasannya sendiri untuk bertahan dengan bocah itu.